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膽道閉鎖的病因

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2014-08-15 1589

膽道閉鎖的病因尚無明確結論,早期認為該病為先天性膽管發育異常,與胚胎期第4~10周膽管系統發育停頓或紊亂有關。然而,對大量流產或早產兒膽道系統的解剖卻并未發現過膽道閉鎖,相反近年研究有更多證據支持此病為后天形成。部分病兒出生時有正常黃色大便,數周后才出現灰白色大便及黃疸,也提示這些病兒膽道梗阻出生后才發生。

此外,病理檢查發現肝臟組織呈炎癥性變化,肝門及膽管周圍有炎癥細胞浸潤,肝小葉發生微小膿灶或局限性壞死,膽管閉塞處肉芽組織形成。通過對肝外膽道閉鎖和新生肝炎的對比病理研究,發現兩者肝組織病變相似,僅程度不同。肝外膽道閉鎖以膽管膽栓和炎癥病變表現為主,而嬰兒肝炎肝細胞壞死表現更突出。因此現在認為膽道閉鎖可能是一種與嬰兒肝炎病理過程相似的獲得性疾病。出生后所見的膽道閉鎖是炎癥過程的終末階段和結局,炎癥破壞致使膽管纖維瘢痕化并且閉塞。引起炎癥的病因以病毒感染為主,如乙肝病毒、巨細胞病毒等,也可能是風疹病毒、甲型肝炎病毒或皰疹病毒。有學者提出胰膽管匯合部位異常也可能是膽道閉鎖發生的先天性因素。

本病的病因雖多,但最終結果是膽汁排泄通路梗阻,出現阻塞性黃疸。近期研究表明,肝內、外膽道的發育為兩個來源,從而可以解釋膽道閉鎖者膽囊以下管道可以通暢,而肝膽管以上管腔纖維化致閉鎖的情況。

1、病毒感染學說:

病源的研究熱點主要集中于巨細胞病毒(CMV),輪狀病毒(RRV),呼腸孤病毒III型和人乳頭瘤病毒(HPV)。

2、免疫損傷學說:

1993年,Schreiber提出“多重打擊”假說,認為某種病毒或毒素侵入膽管上皮內,導致膽管上皮表達新的抗原,該抗原被T細胞識別,引發了自身免疫反應,最終導致膽管上皮損傷和肝外膽管的纖維化。Chuang等認為先天性免疫在BA發生中也起著重要的作用,BA患兒可能存在某種遺傳缺陷,導致機體對未知病原體的易感性增強,通過刺激免疫細胞的模式識別受體(PRR)激活了先天性免疫系統,該系統與獲得性免疫系統共同作用導致BA發生和進展。

3、移植物抗宿主損傷學說:

人體內的母體微嵌合體引發的移植物抗宿主損傷可能參與了BA的發生。BA和GVHD(移植物抗宿主病)有很多的相似性:

a.在BA患兒的肝臟中,Kupffer細胞、CD8+和CD4+淋巴細胞存在于損傷的膽管細胞周圍,并且在數量和體積上都表現有增高的現象,這在組織學特性方面與GVHD相似。

b.二者的炎癥反應也都與粘附分子、HLA-Ⅰ類和Ⅱ類分子在肝細胞和膽管上皮細胞的表達增高有關。

研究發現,母體微嵌合體可能通過啟動GVHD樣反應參與了某些自身免疫性疾病的發生,母體微嵌合體可能以同樣的方式參與了BA的發生。BA患者肝臟內存在母體微嵌合體,并且后者與BA的免疫損傷存在關聯性,但仍需大量的研究來證實BA是一個由母體微嵌合體誘導的GVHD樣自身免疫疾病。

4、遺傳病因學說:

一般認為BA并非一種遺傳性疾病。然而,Smith等曾報道了一對雙卵雙胞胎姐妹和她們的一個同胞兄弟均患BA的家族性聚集案例,加之他們以往記錄的29例家族性BA案例,支持BA是由遺傳性和獲得性因素共同作用的假說。通常認為,BA患者可能存在某些易感基因,它們包括DLK1,CTGF,ICAM-1,INV,CFC1,jagged1,MIF等。

5、發育不良學說:

胚胎型BA在出生前就可以檢測到膽道系統的異常變化。Hinds等曾對194例BA患兒的產前超聲進行研究,其中9例診斷為膽道囊性畸形(占總數的4.6%)。產前消化酶的研究顯示BA導致的膽汁梗阻在胚胎時期就已經發生,為BA發生于胚胎時期提供了證據。除產前診斷外,胚胎發生學方面的研究也為BA的發育不良學說提供了有力證據。

膽管板重塑失敗是BA發育不良學說的重要理論依據。據研究發現,BA肝門區的異常膽管與胎兒膽管板結構有極強的相似性。膽管板是如何重塑的?研究發現凋亡機制伴隨整個肝內膽管發育過程,細胞凋亡和增生的活性在未完成重塑的膽管板內較高,在已完成重塑的膽管板內相對較低,這表明膽管板的重塑受調節上皮增生和凋亡的雙重因素影響。Petersen等報道了門周間質在胚胎發育過程中的作用:門周間質可以侵入與其接觸的肝碎片,誘導間質周圍肝細胞群落的形成,并且這些細胞群落中有內腔形成。通過與正常肝臟的發育比較,該研究表明門周間質的相互作用可能參與了肝門處膽管的分化和重塑過程,該過程的調節紊亂可能導致了BA的發生。


根據新生兒糞便顏色預計是否寶寶膽道閉鎖

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